Penonomé fue fundada en 1581. El nombre de este pueblo viene de las palabras "Penó Nomé". Nomé era un jefe de una tribu nativa, quien fue llevado a la muerte por oficiales coloniales españoles. "Penó Nomé" significa "Nomé Sufrió". Este pueblo fue por un corto periodo capital de Panamá cuando fue saqueada por Henry Morgan en 1671.

Sabía usted que en 1671, luego del gran incendio de la Ciudad de Panamá La Vieja; Penonomé se empleó como capital del istmo hasta la construcción de la nueva Ciudad de Panamá conocida hoy como Casco Viejo.

Desde su establecimiento como distrito, su actividad comercial, siguió manteniendo el buen compás que desde tiempo precolombino, caracterizaba a la región. Cuenta la historia que desde 1735, Penonomé tenía nexos comerciales con la ciudad de Lima Perú; pita, hamacas, carne seca salada, redes y otros productos fueron la principal fuente de exportación; pasadas varias décadas exactamente desde 1910, la colonia china también fue cimiento substancial del desarrollo penonomeño.
Según el antropólogo Samuel R. Lothrop: La cultura de Coclé se coloca entre las grandes culturas americanas; artesanías nacionales como la piedra de jabón, muñecas de cerámica ataviadas con vestidos folclóricos y el famoso sombrero pintado hecho de fibras vegetales cuyo precio oscila entre B/.10.00 a B/.200.00. son prueba de este reconocimiento.